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2020.07.23
光生物调节与癌症:真相是什么?
光生物调节疗法(PBMT)是一种快速增长的方法,可以刺激愈合,减轻疼痛,提高运动成绩并改善总体健康状况。在肿瘤部位应用PBMT被认为是禁忌症。但是,由于PBMT的另一个日益广泛的用途是减轻癌症治疗的副作用,因此本篇简短的综述旨在严格审查PBMT对癌症患者有益还是有害的证据。尽管有几篇论文表明PBMT在肿瘤动物模型中可能有害,但也有许多论文提出了相反的观点,即光可以直接损害肿瘤,增强其他癌症疗法并刺激宿主免疫系统。此外,有两项临床试验显示接受PBMT的癌症患者的生存率提高。

本文仅供参考,不应视为医学建议。对于任何与健康相关的疾病,我们强烈建议您与可信赖的医疗服务提供者进行协商。


介绍

光生物调节是利用红色或近红外(NIR)光来治愈,恢复和刺激多个生理过程,并修复由伤害或疾病引起的损害。PBM始于1960年代后期,当时被称为“低水平激光疗法,LLLT”,并在临床上广泛应用于创伤修复以及各种骨科疾病的缓解。多年来,人们一直认为关于激光以及激光束中的光的单色和相干特性有些“特殊”之处。但是,在1990年代,引入了发光二极管(LED),并且由于其成本低得多,不存在与激光有关的安全问题,激光二极管迅速受到欢迎,而激光以前曾导致要求“激光安全培训课程” 。现在已被广泛接受,对于大多数医疗应用,LED的非相干光的行为与相干激光相同。此外,还可以提供合理的功率密度(高达100 mW / cm2)在LED阵列的主要优点是,在人体的较大区域上,并将不同的波长(例如红光和NIR)混合在一起。适用于PBM的许多领域的重要考虑因素是“双相剂量反应”或Arndt-Schulz曲线。该原理指出,存在对特定疾病有益的最佳参数(能量密度或功率密度),如果大大超过了这些参数,则该益处消失,如果剂量非常高,甚至可能导致破坏作用。这种现象也被称为“兴奋剂”,已经由Calabrese等人进行了全面综述。

 

光生物调节与癌症

由于PBM在细胞培养研究中已显示出刺激癌细胞生长的作用,并且还可以增加某些癌细胞的侵袭性 ,因此一些评论者断言,PBM可能在临床上禁忌使用。但是,并非所有实验研究都发现相同的结果。另一方面,人们认识到PBM在缓解由于一系列不同类型的癌症治疗而产生的许多令人困扰的副作用方面非常有效。这些副作用可能非常严重,以至于它们常常导致癌症治疗的暂停或终止,从而给患者带来风险。也许对PBM(在所有已知疾病和状况中)最有效的单一指征是口腔粘膜炎。口腔粘膜炎是多种化学疗法和放射疗法治疗头颈癌的常见副作用。正在通过PBM治疗进行研究的其他副作用包括化疗引起的周围神经病,与乳腺癌治疗相关的放射性皮炎和乳腺癌手术导致的淋巴水肿。几年前,当常规使用直接施加于受影响组织区域的激光束进行PBM时,其用于减轻癌症治疗副作用的用途被告诫,即激光不应直接用于治疗部位。但是,现在大面积的LED阵列甚至全身光床系统变得越来越普遍,如Sonis所指出的,这些设备对于癌症患者是否安全的问题需要解决。此外,使用PBM改善整体健康状况或提高运动成绩的个人提出了一个问题:如果我有未被诊断的恶性或恶性前病变怎么办?

 

光生物调节能刺激癌症吗?

尽管有大量研究表明PBM可以提高细胞培养物中癌细胞的生长速度,但研究表明PBM可以在体内动物肿瘤模型中实际上加剧或刺激癌症生长的研究数量相对较少。 Frigo等人的一项研究比较了低剂量或高剂量的小鼠皮下黑色素瘤每三天每天一次递送PBM660 nm2.5 W / cm 2)的效果。低剂量(150 J / cm 2)减小了肿瘤的大小(无统计学意义),而高剂量(1050 J / cm 2))明显增加了肿瘤的大小。但是,这项研究遇到了一些问题,例如声称C57BL / 6肿瘤(B16F10)在非同基因小鼠品系(BALB / c)中生长。Rhee等人的另一项研究将PBM650 nm100 mW / cm 2)作为单一剂量用于变性甲状腺癌的原位小鼠模型。但是,这些研究人员使用了免疫缺陷的裸鼠模型,该模型不能准确反映大多数人类患者。PBM组的肿瘤生长较快,HIF-1ap-Akt升高,而TGF-b1表达降低。第三项研究在叙利亚仓鼠脸颊袋模型中应用DMBA引起的化学致癌作用中研究了PBM。研究人员应用了PBM660 nm424 mW / cm 2),从癌症诱导期结束(DMBA8周)开始,每隔一天进行4周。PBM组中更多的肿瘤在组织学上被分级为“差分化”,并且可能预后较差。

 

光生物调节能直接还是间接攻击癌症?

当我们考虑到PBM可能对癌症产生有益影响的可能性时,重要的是要意识到有三种可能的方式可以实现这一目标。首先涉及光对肿瘤细胞本身的直接影响,并且可以被认为是故意使用双相剂量反应曲线来“过量”摄入癌细胞。大兴在中国的实验室提倡这种可能的方法。他们称这种方法为“高通量低功率激光照射HF-LPLI”,该小组经常使用632 nm HeNe激光,在40分钟内以500mW / cm 2的功率提供1200 J / cm 2的辐射。在发表了几篇体外论文后,他们对患有EMT6乳腺肿瘤的BALB / c小鼠进行了体内研究1200 J / cm 2的单剂量导致肿瘤完全消退,这在rho-EMT6肿瘤(缺少功能性线粒体)中没有发生。此外,由于已知EMT6肿瘤具有免疫原性,因此治愈了癌症的小鼠表现出一定的长期免疫记忆。

 

第二种方法依赖于利用恶性癌细胞之间PBM的差异作用与健康正常细胞所见的差异。这涉及将PBM与其他细胞毒性抗癌疗法联合使用,从而增加对癌细胞的杀伤力,同时保护正常的健康细胞。尽管这看起来“太好了,无法实现”,但实际上有一些科学的原因。这些考虑与Warburg效应有关,通过该效应,癌细胞的线粒体改变其代谢以进行有氧糖酵解而不是氧化磷酸化。这种现象的发生是由于肿瘤细胞的快速生长超过了足够的血液供应,迫使癌细胞变得耐受慢性缺氧。糖酵解比氧化磷酸化消耗更少的氧气。Warburg效应的后果是,恶性细胞和正常细胞对PBM的反应可能有很大不同。在ATP供应非常有限的癌细胞中,PBM给予的ATP增强作用可能使癌细胞对促凋亡的细胞毒性刺激作出反应,从而更有效地执行高度依赖能量的细胞死亡(即需要很多ATP)。另一方面,在正常的健康细胞中,ATP的供应充足,PBM的作用会产生ROS爆发,这可能会诱导保护机制并减少癌症疗法对健康组织的破坏作用。尽管目前这种假说仍然是一种假设,但有一些已发表的论文表明在某些抗癌策略中确实存在这种情况,例如有报道称PBM可以通过光动力疗法增强杀死癌细胞的能力。并且也通过放射疗法。这些研究人员报告说,从理论上讲,PBM可响应细胞毒性刺激而增加癌细胞的细胞死亡。或者,在正常细胞中,PBM将发挥其保护作用,例如在神经毒素的情况下

 

PBM可能对癌症患者有益的第三个机制是其在刺激免疫系统对抗癌症中的可能作用。Ottaviani等人显示在黑素瘤的小鼠模型中该PBM使用三个不同的协议(660纳米,50毫瓦/厘米23J /厘米2 ; 800纳米或970纳米,200mW/厘米26焦耳/厘米2,每天一次,共4天)可以减少肿瘤的生长,增加免疫细胞(特别是分泌I型干扰素的T淋巴细胞和树突状细胞)的募集。PBM还减少了肿瘤块内高度血管生成的巨噬细胞的数量,并促进了血管正常化,这是控制肿瘤进展的另一种策略。

 

来自巴西的最新论文从大鼠Walker肉瘤植入后14天开始,每两天使用PBM660 nm100 mW,传递35107214 J / cm 2)到达肿瘤部位3次。他们通过ELISA测量了IL-1β,IL-6IL-10TNF-α的表达,并通过RT-PCR测量了COX-1COX-2iNOSeNOS在皮下肿瘤组织中的表达。尽管未直接测量肿瘤反应,但他们声称最低剂量(35 J / cm 2)导致IL-1β,COX-2iNOS的显着增加以及IL-6IL-10TNF-α的显着减少。并得出结论,35 J / cm 2  “通过产生引起急性炎症的ROS产生了细胞毒性作用”。

 

有临床功效的证据吗?

最近一篇非常有趣的论文报告说,PBM实际上可以增加癌症患者的治疗结果和无进展生存期。94名诊断为口咽,鼻咽和下咽癌的患者每3周接受常规放疗加顺铂治疗。从周一至周五,预防性PBM每天在口腔粘膜上施予9点,平均持续45.7天。PBM参数为(660 nm100 mW4 J / cm 2,光斑尺寸0.24 cm 2)。经过41个月的随访,与安慰剂组相比,接受PBM的患者对治疗的总体反应有统计学显着性改善(p = 0.013)。与安慰剂组相比,接受PBM的患者的无进展生存期更好(p = 0.030),并且有总体生存期更高的趋势。需要对此机制进行更多研究。避免口腔粘膜炎可能导致更好的营养和更彻底的放化疗,而PBM也可能发挥直接的抗癌作用。

 

Santana-blank17例患有各种“高级恶性肿瘤”的患者进行了PBM1期试验。他们使用了904nm红外激光,脉冲频率为3 MHz,使用直径2 mm高,光束直径为10 mm的高顶帽施加,并与患者皮肤表面成直角放置在先前确定的与生物最接近的区域中闭合电路和血管间质闭合电路,它们最有效地将激光能量传输到目标组织Nordestrom首先描述了这种方法,他通过胸壁插入电线以达到肺部肿瘤并流通电流。每天给患者激光设备在家中使用,并允许他们尽可能长的停留在试验中。除了主治医师的评估外,要求患者在试验中记录他们的时间,并记录每次应用PBM的时间和持续时间,以及出现的任何体征,症状或问题/副作用。没有观察到剂量限制性毒性。五名患者报告偶发性头痛(2级),四名局部疼痛(2级)。与治疗前的值相比,在所有随访间隔中观察到Karnovsky行为状态(KPS)和生活质量(QLI)的统计学显着增加。在6例幸存的患者中,1例患者有完全缓解,1例部分缓解,4例≥12个月的稳定疾病和1例进行性疾病。在试验期间死亡的患者中,在前两个时间间隔内观察到QLI显着增加。八名患者病情稳定> 6个月和2有进行性疾病。这些绝症患者(晚期)的总缓解率为88.23%。

 

对外周血白细胞的分析显示,死亡者的TNF-a最初增加,其后存活者减少,TNF-s水平持续不断增加,并且血清sIL-2R水平增加。这项临床研究中起作用的机制需要更多的研究,但是如果可以重复,那将是非常有希望的。

 

最后,俄罗斯研究人员报告了PBM在癌症患者中的使用,但很难检索研究的详细信息

 

结论和未回答的问题

PBM正在成为减轻或预防癌症治疗相关副作用(尤其是口腔粘膜炎)发展的公认方法。更加有趣的问题不仅是PBM在癌症患者中是否安全有效,而且PBM是否可以在癌症治疗中发挥积极作用?有诱人的报道表明确实确实如此,但仍有许多问题需要解答。所采用的各种不同的设备和参数使这一领域变得相当复杂。尽管正常组织接受双相剂量反应,但如何将其应用于恶性组织尚不清楚。在某些情况下,似乎非常高的剂量会产生可直接破坏肿瘤的ROS细胞毒性水平。在其他情况下,PBM的主要作用似乎是刺激免疫系统,低剂量可能更有效。如果目的是刺激免疫系统,那么最好是直接照射肿瘤,或者将光线引导到骨髓,淋巴器官甚至整个身体?可以得出的结论是,现在也许该是时候放光,不再担心加剧癌症,并开始计划良好控制的临床试验,即使这些试验必须针对那些已无选择的晚期患者。显然,有很多新的可能性涉及将PBM与其他形式的癌症治疗相结合,这可能使我们能够利用癌症与正常细胞之间的生化差异来有效地对抗癌症。还是将光线引导到骨髓,淋巴器官甚至整个身体?可以得出的结论是,现在也许是时候失去对光亮的恐惧,并开始计划进行良好控制的临床试验,即使这些试验必须针对那些已无选择的晚期患者。显然,有很多新的可能性涉及将PBM与其他形式的癌症治疗相结合,这可能使我们能够利用癌症与正常细胞之间的生化差异来有效地对抗癌症。还是将光线引导到骨髓,淋巴器官甚至整个身体?可以得出的结论是,现在也许是时候失去对光亮的恐惧,并开始计划进行良好控制的临床试验,即使这些试验必须针对那些已无选择的晚期患者。显然,有很多新的可能性涉及将PBM与其他形式的癌症治疗相结合,这可能使我们能够利用癌症与正常细胞之间的生化差异来有效地对抗癌症。即使这些必定是已经用完所有选择的晚期患者。显然,有很多新的可能性涉及将PBM与其他形式的癌症治疗相结合,这可能使我们能够利用癌症与正常细胞之间的生化差异来有效地对抗癌症。即使这些必定是已经用完所有选择的晚期患者。显然,有很多新的可能性涉及将PBM与其他形式的癌症治疗相结合,这可能使我们能够利用癌症与正常细胞之间的生化差异来有效地对抗癌症。